Ông kết hôn với bà Đoàn Thị Giàu (sinh năm 1898 tại ấp Vĩnh Hòa, xã Vĩnh Kim, huyện Châu Thành, tỉnh Tiền Giang; mất ngày 25 tháng 5 năm 1974) vào năm 1921 ở nhà ông bà ngoại của bà Giàu ở xã Vĩnh Kim, Tiền Giang. Đây là cuộc hôn nhân có ý nghĩa đền ơn trả nghĩa vì ông đã giúp an táng ông Ba Sứ, anh trai bà Giàu, một người bạn của ông ở Pháp.[7] Bà Đoàn Thị Giàu là cô giáo trường làng.[8]

Hai người sinh được hai con gái, con gái đầu là Tôn Thị Hạnh, sinh năm 1924[9] và con gái thứ hai là Tôn Thị Nghiêm, sinh năm 1928. Đầu năm 1929, hai ông bà sinh con trai thứ ba tên là Tôn Đức Liêm, nhưng Liêm đã qua đời lúc 3 tuổi vì bị bệnh nặng.[7][8][10]

Bà Tôn Thị Hạnh kết hôn với ông Dương Văn Phúc, nguyên là Phó Chủ nhiệm Văn phòng Chính phủ, vào năm 1950.[7][9] Sau ngày toàn quốc kháng chiến 19 tháng 12 năm 1946, Tôn Thị Hạnh và Tôn Thị Nghiêm theo cha lên chiến khu Việt Bắc. Tôn Thị Hạnh làm văn thư lưu trữ còn Tôn Thị Nghiêm làm điện báo viên ở Văn phòng Trung ương.[7]

Bà Tôn Thị Nghiêm kết hôn với ông Tưởng Bích Trúc, Phó Tiến sĩ, Chủ nhiệm khoa Đại học Y Hà Nội. Vợ chồng bà Tôn Thị Nghiêm đã mất vào thập niên 1980, ít năm sau khi Tôn Đức Thắng qua đời.[7] Hai người có ba con gái (Tưởng Bích Vân, Tưởng Bích Hà và Tưởng Hoài Nam).[11]

Năm 1946, Tôn Đức Thắng nhận nuôi hai người con gái nuôi là Tôn Thị Ngọc Quang, sinh năm 1927 (không phải họ Tôn, sau 1954 đổi sang họ Tôn) và Tôn Thị Tuyết Dung, sinh năm 1933 [12][13]. Bà Tôn Thị Ngọc Quang làm y tá ở một Viện quân y ở huyện Thanh Chương, tỉnh Nghệ An, và kết hôn với Nguyễn Thanh Phúc, quê Quảng Trị, chiến sĩ tình nguyện Việt Nam tại Lào. Hai người có một con trai tên Nguyễn Thanh Bình.[10]